tvt体育① 微生物组工程需要发展新方法或工具来阐明微生物组的基础理论并对微生物组进行精准控制和应用；② 理论上，认识和了解微生物组的稳定性、复杂性、环境耐扰性、成员随时间变化的协同和拮抗关系、时空组织动态性，加强对微生物组功能系统预测及病原体挖掘的研究；③ 方法上，开发或改进群落和基因组尺度建模方法、宏基因组学及合成生物学（包括应用于工程微生物组的生物生产）策略、非模式化肠道菌的基因编辑手段、微生物组预测和编辑方法。
微生物组既能驱动环境中的生物地球化学循环，也可通过抵抗入侵病原体等方式与宿主互作而影响宿主健康。尽管人们对微生物组的了解和操纵能力有了长足进步，可微生物世界的绝大多数转化潜力尚未被释放和被人类充分利用。Cell Systems近日发表了针对微生物组工程领域11位科学家的访谈文章，介绍了微生物组工程领域希望实现的目标，并从理论和方法等不同角度梳理该领域当前面临的关键挑战以及发展前景。（@芥末）
① 前沿科学问题有：不同尺度微生物群落物质能量转换的研究，群落内各层面相互作用的研究，金属离子在群落中的功能，群落内部代谢网络的形成，基于群落组成和功能揭示其形成、集体功能和特征出现的机制，个体代谢动态与群体代谢稳态的关系，群落代谢的驱动因子，群落的进化等；② 人工智能是群落复杂性研究的新方法，同时，需要更多的实验数据和模型验证组学结果；③ 最终，实现对群落变化的预测和群落工程化的开发，以实现最大效益化。
微生物群落的系统研究已经成为微生物领域的重要研究方向。近期在Cell子刊Cell System上刊出了一篇来自该领域前沿研究科学家对领域发展的前瞻性观点和热点科学问题的预测。（@Zhonghua）
① 微生物系统代谢空间组织取决于酶和化学物质的空间分布，可用长度尺度描述。② 酶长度尺度的决定因素有微环境、基因调控、反馈作用、菌的空间组织及菌斑大小；③ 化学物质长度尺度取决于细胞密度、养分吸收和扩散速率，及外部营养浓度和酶空间组织；④ 代谢空间组织解决了系统中种间代谢不相容问题，tvt体育增强了系统环境适应能力，增加了多样性，调节了种间互作；⑤ 空间代谢进化、代谢空间组织原则、自然群落和时间维度上空间代谢进化是研究方向。
微生物与人类健康有着密切的关系。通常大多数微生物并不是单个细胞形式存在的，而是构成特定的微生物群落，或称之为微生物系统。微生物系统表现为具有高密度的细胞组成、有序的空间组织结构，如形成生物膜等结构，以及有限的移动能力等特征。这些特征决定了一个微生物系统代谢的空间复杂性，即微生物的种类、数量、空间位置决定了其参与的代谢反应，而不同空间的代谢反应最终组成的复杂的系统代谢。系统代谢不仅仅取决于代谢反应的空间特征，还取决于这些反应的偶联效应以及代谢物质的区域化特征。近期一篇发表在Cell子刊Cell System上的观点型综述，回顾了微生物系统代谢过程的空间架构机制，讨论了决定空间代谢反应的长度尺度决定因素，以及空间代谢结构对微生物系统的影响，并对未来该领域研究提出了关键科学问题。（@Zhonghua）
① 通量平衡分析、动力学模型、通量采样等肠道菌群数学模型考虑了菌群产生和消耗代谢物的因素，反映了菌群的代谢灵活性；② 这些代谢模型描述了短链脂肪酸、糖、气体等关键代谢产物的动态变化，可用于解释肠菌的组成或聚集状态、tvt体育特定细菌类群的生长优势、饮食对肠菌的干预、菌群与代谢物的互作等问题；③ 代谢模型仍面临难以准确描述或预测菌群代谢通路、生长速度、环境代谢物组成，缺乏考虑菌群间非生态竞争及与宿主的互作等挑战。tvt体育
人体肠道是一个复杂的生态系统，上百种微生物物种构成肠道菌群，并与人类宿主相互作用。肠道微生物组的数学模型整合了人们对肠道生态系统的认识，并有助于建立假说来解释对肠道的观察结果。广义的Lotka-Volterra模型已被广泛应用，但该模型没有考虑菌群间动态的生态相互作用，无法解释肠菌的代谢灵活性。最近，明确描述肠菌代谢物产生和消耗的模型逐渐流行。Cell Systems近日发表观点文章，对目前的肠道菌群代谢模型进行总结，梳理了这些模型在人类肠道微生物组研究中的应用，探讨了它们目前面临的挑战和未来的发展方向。（@芥末）
① 群落功能景观可以从上位效应、高阶功能相互作用、预测模型和定量遗传学角度来理解；② 得到的预测功能效应方程能够以合理的精度预测将给定物种添加到群落中将如何改变其功能；③ 可以尝试通过回归或机器学习方法来探索结构功能景观的定向进化；④ 群落功能景观与整体功能效应有关，不由其组成唯一决定，改变环境将如何改变群落功能仍然需要研究；⑤ 从定量遗传学和计算机科学扩展到微生态学，可以从根本上提高理解和设计微生物群落功能的能力。
将微生物群落的组成和功能定量地联系起来是微生物生态学要解决的一个主要问题。微生物群落的功能来自于细胞之间复杂的分子互作网络，进而产生菌株和物种之间的种群水平互作。然而，将这种复杂性纳入预测模型极具挑战。Cell Systems近期发表的这篇综述提出，受遗传学中类似问题的启发（从基因型出发定量预测表型），可以定义一个生态群落功能（或结构功能）景观的概念，对群落的组成和功能进行映射。作者概述了目前对这些群落景观的理解、tvt体育其用途、局限性和待决问题。将进化和遗传学的强大预测方法引入生态学研究，或能为设计和优化微生物群落提供助力。（@mildbreeze）
① 操纵微生物组的挑战在于其具有复杂的生态网络，高度的个体差异化，群落稳定且功能冗余导致不易操纵的特征；② 个体或者群体水平的建模框架、代谢模型、微生物动力学的普遍性、生态网络重塑可加深对微生物组的认识；③ 可通过重塑生态网络或将动力学模型参数化、数学化，则可设计基于理论框架的控制策略和实用控制策略；④ 未来需要通过从理论框架设计特定组合，整合分类组学和功能数据，整合微生物组和宿主数据，以数据驱动来控制微生物组。
人类体内和体表有大量的微生物，这些微生物及其基因统称为人类微生物组。人类微生物组与人类的健康密切相关。尽管目前我们已经对人体微生物组有了广泛知识。然而，我们对人类微生物组的理解最终需要体现在对其进行操纵以促进健康的能力上。从生物系统学层面上，基于微生物群的疗法仍有许多基本科学和技术的问题需要解决。哈佛大学刘洋彧近期发表在Cell Systems的综述，对领域内的挑战进行了阐述，详细回顾了群落生态学、多层面网络科学和控制理论等各个领域取得的进展，并首先引入了不同的微生物群落模型框架作为微生物群落控制策略的基础，此外专注于简单的种群水平模型(PLMs)，讨论了微生物动力学的普适性，介绍了控制微生物群落的理论框架和两种实际控制策略，并提出了一些未来的研究方向。（@Zhonghua）
① 宏基因组数据中存在遗传变异信息，而许多基因分型工具在调用变异信息之前进行序列比对；② 随着测序数据的增长，微生物基因组数据库纳入众多普遍存在密切相关的物种，降低了宏基因分型工具的性能；③ 对齐唯一性过低形成的多映射读取是普遍的错误分析来源，因此在实际分析中，需要在保留正确对齐与限制不正确对齐间进行权衡；④ 使用读取配对和数据库自定义的后对齐过滤器可以减少误差，改善宏基因分型性能，以对快速增长的基因组集合。
在微生物宏基因组研究中，基因多态性是对微生物群落进行分型、进化研究的主要序列特征。目前主要的研究手段是将获得的序列信息通过特定开发的算法软件与已有的基因组参考序列进行比对分析从而做出判断。然而，随着测序数据的海量增长，可对比数据库中参考基因信息越来越多，也越来越复杂，而二代测序获得短读序列在这种情况下进行序列比对，必然会导致把基于序列比对的分析方法的短板无限放大，降低META基因型分析工具的性能。近期一篇发表在Cell子刊，Cell System的研究论文就针对该情况进行了深入的比较研究，对不同错误来源对结果的影响进行了评价，进而评估了几种不同的策略，可以有效提升目前META基因型分析的性能。这些研究结果对未来微生物宏基因组研究具有一定的指导意义。（@Zhonghua）
① 肠道菌群或肿瘤内微生物通过与宿主免疫系统互作，即免疫-肿瘤-微生物组（IOM），影响癌症的发生发展；② 总结了从宿主组织样本的bulk、单细胞和空间数据中挖掘生物学发现等瘤内微生物组研究相关计算方法及挑战；③ 对各种宿主和微生物组数据类型的整合分析，有望为解决IOM问题及挑战提供独特的见解；④ 未来重点关注单细胞和空间测序数据、多种测序数据整合分析、以及利用深度学习方法探究IOM的生物学关联将有助于解析IOM互作相关机制。
人类微生物组与癌症生物学密切相关，在癌症治疗效果方面发挥着重要作用。随着不断深入的微生物研究，发现人类微生物能够通过与宿主免疫系统的相互作用在癌症诊断、发病机制和治疗中发挥广泛的作用。近日，美国俄亥俄州立大学马勤、山东大学刘丙强及团队在Trends in Microbiology发表最新综述，重点关注了研究肿瘤内微生物组的数据和计算方法，详细介绍了通过分析宿主bulk、单细胞和空间测序数据中的微生物组数据来挖掘生物学发现的计算方法及挑战，并对免疫肿瘤微生物组（IOM）研究方法的发展前景进行了展望，值得精读。（@九卿臣）
① MetaboDirect是一种基于命令行的开源管道，用于分析（如化学多样性分析、多元统计）、可视化（如范氏图、元素和分子类组成图），及在执行分子式分配后直接注入高分辨率傅立叶变换离子回旋共振质谱数据集的呈现；② MetaboDirect还可根据质量差异自动生成生化转化网络，从而对给定样本或复杂代谢系统中的代谢连接进行实验评估，提供有关样本性质或导致样本微生物反应或途径的重要信息；③ MetaboDirec也允许用户自定义图表、输出和分析。
随着代谢组学的快速发展（尤其是傅里叶变换离子回旋共振质谱），极大地增加了复杂有机物样品的分子表征，但用户面临着数亿个数据点的挑战，而这些数据点缺乏现成的、用户友好的和可定制的软件工具。近日，发表在Microbiome的工具，开发了一个用户友好的、可访问的、高度全面的工具MetaboDirect（），可用于描述、分析不同的生物和非生物因素如何影响不同环境和系统中的代谢物组成，值得进一步测试。（@九卿臣）
① 提出了一种超灵敏、高通量基于蛋白质的稳定同位素探测方法，核心是分析数据的新算法，可将标记底物的成本降低50-99%；② 该方法允许使用标准宏蛋白质组学液相色谱-串联质谱测量，相比两种现有蛋白质SIP方法，在所使用的低标记范围内是最灵敏和准确的；③ 相比高纤维饮食，高蛋白饮食中有9个物种的活性明显更高，其中几个还属于纤维消费者的拟杆菌属；④ 在评估肠道菌群在纤维（包括基于纤维的益生元）上生长时，蛋白质供应是一个关键因素。
稳定同位素探测（SIP）方法是微生物组研究中确定物种与底物间关联以及物种活性的重要工具。但目前存在的SIP方法，在灵敏度、分辨率或吞吐量方面受到限制。近日，北卡罗来纳州立大学研究人员在Microbiome发表最新研究，提出了一种超灵敏、高通量的基于蛋白质的稳定同位素探测方法，在鉴定物种活性和低标记范围内物质的性能较好，值得进一步测试。（@九卿臣）
余光创等：深度挖掘微生物组的综合R包——MicrobiotaProcess
① 为了改善微生物组学下游数据的整合与探索分析，MicrobiotaProcess中定义了MPSE数据结构，从而更好地整合输入数据与中间结果；② MicrobiotaProcess基于tidy framework开发了一系列微生物组学分析功能模块，方便用户自由高效可重复地探索微生物组学数据；③ MicrobiotaProcess提供了许多可视化方法，方便用户快速呈现不同数据整合的清晰、有意义的可视化结果，进而为相关的生物学问题探索提供帮助。
微生物组学研究已经成为了肠道、土壤与海洋等环境微生物研究的常用方法。下游数据探索分析是其关键步骤之一。随着越来越多的微生物组学研究报道，数据共享与可重复分析也越来越重要。南方医科大学基础医学院余光创团队在The Innovation上发表了最新研究，其团队开发的MicrobiotaProcess中定义了一个可以更好地整合上游输入数据与下游输出结果的MPSE数据结构，并基于此开发了整洁统一的分析功能模块，促进了微生物组学数据的管理与可重复分析。（@热心肠小伙伴们）
① 作者重新审视了几个具有代表性的MST求解器的性能，tvt体育展示了令人信服的证据，表明当生态动力学在群落组装中发挥作用时，使用现有的MST求解器解决MST问题是不切实际的；② 作者证明微生物相互作用或优先效应的存在将使MST问题在数学上无法解决；③ 作者进一步分析了来自粪菌移植研究的数据，发现最先进的MST求解器无法识别大多数受体的供体；④ 最后，作者进行了群落聚集实验，结果表明最先进的MST求解器无法识别大多数汇的来源。
量化可能的环境来源（“源”）对特定菌群（“汇”）的贡献是微生物学中的一个经典问题，称为微生物溯源（MST）。解决MST问题不仅可以帮助我们了解菌群是如何形成的，而且在污染控制、公共卫生和法医学方面具有深远的应用。哈佛大学刘洋彧团队在iMeta发表研究，表明生态动力学对基于群落结构的微生物溯源构成了根本性挑战。在实际应用中，应该审慎地解释现有微生物溯源求解器的结果。（@刘永鑫-农科院-宏基因组）
感谢本期日报的创作者：Jack Chen，Sunflower，芃，芥末，DMG-Quasimodo，白蓝木，热心肠小伙伴们，刘永鑫-农科院-宏基因组