tvt体育2006年，沃伊切赫-皮苏拉（Wojciech Pisula）潜入波兰华沙的一个加油站抓了一只老鼠。皮苏拉是波兰科学院的一名心理学家，十多年来，他一直让实验室的老鼠穿越迷宫，并坚信这些温和的动物已经不再代表它们的同类。

　　他知道，经过几百代人的努力，这些老鼠已经像其他实验室生物一样，被科学家们驯化和饲养，以选择使它们更容易研究的特性，其中最常见的是挪威鼠（Rattus norvegicus）。

　　科学家们正在寻找模式生物的野生表亲，从垃圾箱里的老鼠到腐烂植物中的小蠕虫。

　　为了了解实验室老鼠与野生老鼠的区别，皮苏拉决定驯养一些野生老鼠。他在这里的垃圾箱旁和城市的其他地方设置了陷阱，然后静静等待tvt体育。

　　在接下来的15年里，皮苏拉和一群心理学家对华沙野外的老鼠进行了研究。科学家们定期捕捉新的老鼠，观察到野生老鼠和实验室老鼠之间的明显差异，尤其是对医学研究非常重要的白化老鼠。

　　例如，实验室老鼠几乎完全依靠嗅觉和长须来感受世界，而野生老鼠则依靠眼睛；除非皮苏拉在黑暗中注视着它们，否则它们会惊恐地僵住。这些差异中的一部分在实验室中仅仅生活了三代之后就开始消失了。皮苏拉说：“这是一种变化。”

　　去年，皮苏拉停止了这项实验。野生大鼠在实验室里生活压力太大，维护它们变得过于昂贵和困难。

　　但他已经证明了自己的初衷：通过研究生物学经典模式生物之一的野生对应物，人们可以学到一些新的东西，科学家依靠少数动物，植物和微生物进行实验室实验，研究生命如何运作。

　　从果蝇到酿酒酵母，再到众所周知的实验鼠，模式生物是现代生物学许多基础发现的幕后推手，并一直主导着当今的研究。

　　与大鼠一样，对这些经典模型的研究主要集中在还原性实验室环境中研究的驯化品系tvt体育。尽管在实验室里受到了严格的审查，但在很长一段时间里，人们对它们在野外的生活却知之甚少。

　　皮苏拉等科学家试图改变这种状况，通过在实验中加入更多的自然多样性，并考虑它们的生态学和进化史，扩大对经典菌株的研究范围。研究人员说，这种方法不可能带来经典模型中的那种根本性发现。

　　但是，野生对应物为从生态系统到细胞等各个层次的生物复杂性之间的联系提供了一个全新的视角，在某些情况下，它们甚至带来了与人类健康相关的发现，包括从阿尔茨海默病到癌症治疗。

　　伊恩-鲍德温（Ian Baldwin）是德国马克斯-普朗克化学生态研究所（Max Planck Institute for Chemical Ecology）的化学生态学家，也是《eLife》系列杂志的编辑，该系列报道记录了这项工作的部分成果。

　　鲍德温说：“我们意识到这些模型都非常奇怪。它们都有一些特性，使它们很容易在实验室中被驯化，而这些模型的一些近亲却完全不同。”

　　从理论上讲，任何生物都可以成为模式生物，但大多数生物研究和资金都只集中在少数几个物种上。这种狭隘的方法取得了惊人的成果，使科学家能够了解所有或大多数生物所共有的生物过程。

　　19世纪50年代，微生物学家路易-巴斯德利用酵母菌概述了细胞如何在有氧和无氧的情况下产生能量。20世纪初，托马斯-亨特-摩根（Thomas Hunt Morgan）利用黑腹果蝇了解生物遗传的各个方面。

　　图｜20世纪60年代初，大肠杆菌帮助科学家破解了遗传密码。Visual: NIAID / NIH

　　如今，家鼠（其次是挪威鼠）是医学研究的主力军，而芥菜植物拟南芥则是植物遗传学和农业相关进步的根源。这些机构和其他一些机构被比作联合国安理会：生命大会的杰出典范。

　　然而，尽管人们对经典模式生物的生物学有了很多了解，但对它们在实验室之外的生活（它们的自然历史）却知之甚少。

　　对它们的生态学、进化和自然变异所做的研究，也很少被纳入以分子或细胞水平的基本过程为重点的实验室实验中。

　　鲍德温说：“许多研究这些模式生物的科学家倾向于把它们当作化学反应中的一个步骤，并没有真正把生物体当作一个有机体来考虑。”

　　西弗吉尼亚大学的神经生物学家莎拉-法里斯（Sarah Farris）最近撰文指出，需要支持更多经典模型之外的研究，她引用了一位同事的比喻，即在照相机上使用变焦镜头。

　　她说：“这些遗传模型系统提供了一张分辨率极高的图片，但视野却非常狭窄。因为你看到的只是一个生物体，你真的不知道该遗传途径的来龙去脉，也不知道生活在实验室中的这只动物之外该结构的功能。”

　　图｜联合生物能源研究所的科学家们手持一盘芥菜植物拟南芥。Visual: U.S. DOE / Flickr

　　通过进化，植物、动物和微生物被其在特定环境中的生存能力所塑造，从而形成了地球上生命的多样性。

　　经典的模式生物虽然与狼或章鱼一样都是这种多样性的一部分，但它们并不经常被置于这种更广阔的视野中。

　　至少在鲍德温和法里斯等科学家看来，这种方法的问题在于它忽视了生物之所以如此的原因。这就好比我们对锤子了如指掌，却不知道它的用途。

　　这种狭隘的观点正在扩大。强大的基因工具已经变得足够便宜和灵活，生物学家可以将它们应用到经典模型的实验室菌株之外。

　　就在几年前，解码任何生物的全部遗传物质（即基因组）还是一件奢侈的事情。如今，DNA测序的速度之快、成本之低，足以对整个种群进行全基因组测序，从而可以对遗传多样性及其后果进行前所未有的观察。

　　同样，编辑基因以研究其功能过去只能通过为少数生物开发的复杂程序来实现；现在，CRISPR/Cas9 等基因编辑工具有望让科学家改变从蜜蜂到乌贼等几乎所有生物的基因。

　　鲍德温说：“在过去4000万年的生物进化过程中，地球上进化出的所有有趣的东西现在都在潜在的雷达上。经典模型有数十年的实验室研究为后盾，它们只是占了先机。”

　　以秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）为例，它是一种微小、透明的线虫，在许多研究领域被用来模拟生物过程tvt体育，包括人类疾病。

　　过去，几乎所有关于该蠕虫的研究都是在从英国布里斯托尔的堆肥中分离出来的单一品系（即 N2 品系）上进行的。二十世纪六七十年代，生物学家悉尼-布伦纳（Sydney Brenner）等人将秀丽隐杆线虫推上了模式生物的宝座，利用它研究基因如何控制生物体的发育。

　　2002 年，布伦纳在接受诺贝尔奖时说，这只蠕虫应该和他一起获奖。然而，尽管备受关注，一个世纪以来，人们对秀丽隐杆线虫在野外的生活几乎一无所知，而这些都不是从实验室中推断出来的。

　　鲍德温说：“我的意思是，长期以来，我们都不知道秀丽隐杆线虫生活在哪里。科学家们也不知道这种蠕虫吃什么。大多数科学家给蠕虫喂食大肠杆菌，只是因为周围有很多这种细菌。”

　　然而，在过去的20年里，生物学家们通过研究秀丽隐杆线虫和其他相关物种的野生种群，填补了这一空白。

　　在《eLife》系列的一篇论文中，巴黎国家科学研究中心的莉斯-弗雷扎尔（Lise Frézal）和玛丽-安妮-费利克斯（Marie-Anne Félix）解释了秀丽隐杆线虫是如何过着繁荣与萧条并存的生活的，它们的种群数量在每年秋季激增，然后在每年冬季崩溃（至少在欧洲是这样）。

　　这种蠕虫以腐烂的植物物质为家，有时与人类作物和堆肥有关。与实验室不同的是，野生蠕虫与世界性的微生物、节肢动物和其他无脊椎动物生活在一起。

　　美国西北大学遗传学家埃里克-安德森（Erik Andersen）是研究人员中的一员，他利用蠕虫这一蓬勃发展的自然历史来研究进化和自然变异对蠕虫以及间接对人类的影响。

　　他的研究重点是一个蠕虫多样性数据库，该数据库是他在2014年开始建立的，此前他与他人合著的一项关于200株野生秀丽隐杆线虫的研究引起了其他研究人员的浓厚兴趣。在他的团队从伊利诺伊州到夏威夷收集蠕虫的同时，其他同事和公民科学家也从世界各地邮寄了样本。

　　2001年，可用于研究的秀丽隐杆线个品系。如今，安徒生的样本库中冷藏着1000多株秀丽隐杆线多株来自两个相关物种的秀丽隐杆线虫，所有样本都有生态数据和完整的DNA序列，而且全部免费提供。安德森说，这不仅是世界上最多样化的此类生物收藏，也是任何生物属内最多样化的收藏。

　　安德森利用这种自然变异来了解蠕虫复杂性状所涉及的基因。通过比较野生品系，他可以将体型和行为等方面的差异映射到基因差异上。这些联系有助于确定特定基因的功能，将生物体的遗传密码（基因型）与可观察到的密码表达（表型）联系起来。

　　安德森还记录了每只蠕虫的采集地点，以了解蠕虫之间的差异是如何帮助它们适应特定环境的。

　　这些跨越生物复杂性层次的联系有助于深入了解进化过程，比如优雅目蠕虫独特的性生活的起源，大多数蠕虫都是雌雄同体，它们既可以自己受精，也可以与罕见的雄性蠕虫交配；或者全球各地的蠕虫在过去两个世纪中是如何适应人类活动的。

　　安德森问道：“是什么让生物在特定的环境中，无论在什么地方，都能以自己的方式生存？这就是我们现在能做的问题。”安德森继续说：“我们不再局限于熟悉的培养皿和试管中的蠕虫，实际上，我们可以出去实际操作生物体，然后回到实验室，把透明液体从一个试管移到另一个试管，建立以前不可能建立的联系。”

　　虽然在蠕虫和人类之间建立直接联系很困难（而且也不是这项基础研究的主要目的），但这是可能的。

　　例如，2017年，他和同事研究了蠕虫对化疗中使用的一种名为依托泊苷（etoposide）的毒素的反应。

　　如果他们只使用实验室菌株，所有蠕虫的反应似乎都是一样的，但通过比较不同野生种群的蠕虫，研究小组发现，不同菌株对毒素的敏感性是不同的。随后，他们确定了这些不同敏感性的遗传基础，并将范围缩小到一个编码参与DNA解旋的蛋白质的基因上。

　　由于人体内相应蛋白质残基的变化决定了对依托泊苷的敏感性，因此安德森研究小组在蠕虫身上的发现使他们能够解释为什么人体的不同部位对这种毒素的敏感性有高有低，为什么依托泊苷可能会伤害病人的心脏，但却不会伤害他们的肺部。如果没有野生蠕虫，这一发现就不会被发现。

　　图｜在显微镜下观察来自埃里克-安德森（Erik Andersen）实验室的秀丽隐杆线株这种线虫可用于研究。如今，在安德森的储存库中冷冻着1000多株秀丽隐杆线多株来自两个相关物种的秀丽隐杆线虫。Visual: Erik Andersen/Northwestern University

　　与蠕虫一样，生物学家也越来越多地从其他经典模型中寻找自然历史和多样性tvt体育。例如，新泽西州蒙莫斯大学的生物学家梅根-菲佛-里克西（Megan Phifer-Rixey）利用野生家鼠研究进化。虽然大多数研究中使用的近交系实验室品系“非常强大”，但菲佛-里克西说，它们实际上并不能代表野生环境中存在的全部变异。

　　她和同事们从房屋和马厩中收集野生小鼠，从附近的泽西海岸到佛罗里达州，还有人从遥远的伊朗给她寄来动物。她和其他人利用这些野生小鼠发现了更多关于这种无处不在的小动物的信息，例如，她和同事发现，小鼠肠道中的微生物主要是通过母体传播给后代，而不是通过彼此近距离生活传播。

　　菲佛-里克西说：“人们对这项工作感到兴奋和感兴趣，并想知道这项工作如何与他们的临床工作相关联。例如，在缅因州的杰克逊实验室，研究人员利用野生小鼠研究基因变异如何影响阿尔茨海默病的相关细胞。另一组研究人员将实验室小鼠的胚胎植入野生小鼠体内。

　　在出生时接种母鼠的野生微生物，后代的肠道中微生物更加多样化。这可能使杂交小鼠（研究人员称之为“野生型”）成为测试影响人体免疫系统药物的更好模型，而人体免疫系统受到肠道微生物群多样性的影响。

　　当我询问野生小鼠的情况时，它一定会帮助我们基因组测序和了解基因组中基因的作用。”对果蝇黑腹果蝇的研究也发生了天翻地覆的变化。一个世纪以来，果蝇这一单一物种的实验室种群及其实验室突变体为遗传学的发展做出了重要贡献，包括在2000年成为科学家们测序的首批多细胞生物之一——秀丽隐杆线虫，为完成规模更大的人类基因组研究铺平了道路。随着测序速度越来越快，成本越来越低，对果蝇的研究也不再局限于熟悉的实验室菌株。

　　今年，一个由研究人员组成的国际合作组织公布了一个新的数据集，其中包含从四大洲20多个国家收集到的271个黑腹果蝇品系的基因组。

　　康奈尔大学进化生物学家、国家果蝇种群中心主任帕特里克-奥格雷迪（Patrick OGrady）说：“这真是一个惊人的进步tvt体育，我们一年前还没有这样的成果。人们现在可以看到来自世界各地的东西。”

　　酿酒酵母可能是所有模式生物中特征最明显的一种，对它的研究也经历了类似的发展。虽然早期对这种真菌的研究涉及基因变异，毕竟，工匠们用它来酿造葡萄酒、啤酒和清酒，而每种酒都与不同的酵母品种有关，但大多数酵母生物学家最终将研究范围缩小到了名为S288C的单一菌株及其衍生物上。

　　法国尼斯癌症与衰老研究所的酵母遗传学家詹尼-利蒂（Gianni Liti）说：“它们是为研究而驯化的，它们失去了野生酵母的许多特性。”

　　但最近，正如利蒂（Liti）在《eLife》系列中关于酵母的论文中所解释的那样，自然变异再次凸显出来。

　　2018年，利蒂领导了一项研究，对来自世界各地的1011株酵母菌株进行了测序，其中包括从马来西亚棕榈花蜜和地中海橡树中分离出的野生菌株，以及从法国面包房和西非酿酒槽中分离出的与人类相关的菌株。

　　除其他发现外，这些变异菌株还支持这样一种观点，即麦角菌的起源地可能不是欧洲或非洲，而是酵母遗传多样性最高的中国。此外，1011株菌株证实，尽管S288C是参照菌株，但它在许多重要方面与其野生近缘菌格格不入。例如，它只有一组染色体，而大多数酵母都有两条染色体。