tvt体育自AlphaFold横空出世以来，人工智能（AI）已经彻底革新了结构生物学的研究现状。除了预测蛋白质结构，使用AI进行从头设计功能性蛋白质分子亦已成为现实tvt体育。日前，人工设计蛋白领域先驱David Baker教授团队在《科学》发布最新论文，利用两种AI蛋白设计平台，从头设计出具有两种确定构象的蛋白“开关”，当蛋白与配体结合之后，它可以从一个构象转化为另一个构象，行使全新的功能。研究人员指出tvt体育，这种蛋白开关可以用于开发智能疗法tvt体育、生物传感器等根据外界信号改变功能的蛋白，为蛋白设计提供了更广阔的可能性。

　　大自然中，很多蛋白可以在多种不同的构象之间转换，这对蛋白酶、细胞受体、分子机器等蛋白的功能至关重要。这些构象的转换大多由外来信号触发，比如与靶点分子的结合，pH值的变化等等。然而从头设计这种具有两种不同构象的蛋白对于人工智能来说是一个挑战，因为大多数平台的目标是针对一种非常稳定的构象进行优化。设计具有两种不同构象的蛋白需要人工智能改变设计流程，针对两种不同构象进行优化，同时避免引入不想要的变化。此前，Baker团队设计的蛋白只能对蛋白构象进行微调，并且改变后的第二种构象并不稳定。

　　在这篇论文中，结合Rosetta和ProteinMPNN两种蛋白设计工具，研究团队生成的氨基酸序列可以折叠成为多种固定的结构，当一种构象与靶点多肽或者蛋白结合时，它会转化成为另一种构象tvt体育。这种设计策略让蛋白设计突破了静态结构的局限，可用于设计更为复杂的多构象复合体和蛋白机器。

　　▲具有两种不同构象的蛋白与靶点结合后改变构象（图片来源：参考资料[1]）

　　“我们相信这些铰链蛋白就好像电子产品中的晶体管，”文章的共同第一作者tvt体育，Baker实验室的Phil Leung博士说，“就像晶体管可以对电信号做出反应，这些蛋白可以在分子水平改变形状并且调控生物学相互作用。”晶体管的出现给电子产品带来了革命性的变化，为数字时代的来临铺平了道路。研究人员相信设计能够在不同构象中变换的蛋白也将给生物科技带来革命性的变化，让全新生物材料、生物感受器以及智能药物递送系统成为可能。

　　▲华盛顿大学蛋白设计研究所首席战略及运营官Lance Stewart博士在2023药明康德全球论坛上就攻克不可成药性分享洞见

　　Baker教授团队所在的华盛顿大学蛋白设计研究所首席战略及运营官Lance Stewart博士在今年的药明康德全球论坛上曾表示，自从10年前与蛋白设计领域先驱David Baker教授相识后，人工智能在预测蛋白结构、设计蛋白药物等方面取得了很大进步。在人工智能的协助下，未来谈及不可成药性，不仅是指开发针对不可成药的药物，还包括开发筛选这些药物所用的工具。他说：“现在的新技术让我们有能力去挑战任何类型的靶点，这是当下生物医药产业的幸运。”