tvt体育肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，近年来，随着基因检测技术的不断发展完善、靶向治疗和相关研究欣欣向荣，肺癌患者的生存期得到显著延长，生活质量明显提升。非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌领域的研究热点，相关的靶向药物研究也迎来热潮。其中，MET 基因变异不仅是NSCLC原发致癌驱动基因之一，也是EGFR-TKI药物出现获得性耐药的原因之一，被认为是继EGFR、ALK之后又一重要的NSCLC分子治疗靶点。
为进一步推进NSCLC的精准治疗，本报特邀四川大学华西医院张衍教授，围绕NSCLC靶向治疗和MET抑制剂伯瑞替尼研究前沿展开精彩访谈，以进一步推进我国肿瘤事业发展。
近年来，随着分子诊断技术取得突飞猛进的进步，目前已发现众多NSCLC的基因突变类型，鉴于我国肺癌患者基数大，较低发病率的罕见靶点突变患者不在少数，已逐渐成为临床关注的热点问题，请您介绍下目前我国NSCLC的基因突变发生情况？
张衍教授：靶向治疗作为肺癌全身治疗中重要的组成部分，显著提高了NSCLC患者的5年生存率。目前，靶向治疗的发展方向主要为两方面：横向发掘更多的靶点，进而丰富靶向药物的广度，以及纵向深入研究靶向药物的耐药机制，研发克服耐药性的迭代药物。目前研究提示，不同地区的靶点基因突变发生率各有差异。以EGFR为例，在我国为代表的亚裔人群中EGFR突变发生率较高，尤其在我国女性患者群体的占比可达50%以上，而国外EGFR突变发生率仅约10%-20%。但随着研究的深入，我们也在关注NSCLC罕见靶点突变，通常罕见靶点指发生率小于或等于2%的基因突变靶点，除了最常见的EGFR、ALK、tvt体育ROS1，其余已被发现的肺癌突变靶点皆可认为是罕见靶点。尽管其发生率较低，但基于我国庞大的人口基数，其实际患病数量不在少数。针对罕见靶点的不断挖掘既表明了研究的深入，也有利于治疗方式的优化与患者的实际获益。目前越来越多的罕见靶点被发现，tvt体育相对应的靶向治疗也逐渐被写入了国内外权威指南中：从2009年版指南中的EGFR一枝独秀，到如今的各个靶点百花齐放，可以看到罕见靶点的重要性日益凸显，也值得我们高度重视。
MET基因异常是近年新兴的具有靶向价值的致癌驱动基因，请您分享下目前针对MET基因异常的治疗方式及前沿研究？
张衍教授：针对MET靶点值得我们深入探讨。不同靶点基因激活方式有所不同，以EGFR为例，其激活方式主要为基因突变，如19号外显子的缺失突变、L858的点突变等，ALK、ROS1则是由于两个不同的基因融合导致持续激活，进而导致肿瘤的发生。而MET靶点是由几种不同的方式相结合导致基因激活，其中驱动性最强的是14外显子跳跃突变，另一种激活形式是MET扩增。针对MET基因的靶向药物最早可以追溯到克唑替尼的研发上市，该药物的适应证从最初的针对ALK靶点突变，后获批适用于ROS1靶点，但其在研发阶段是主要针对MET靶点进行开发，这种泛靶点或称为多靶点的药物，对多种突变类型的NSCLC均有一定疗效，tvt体育但其特异性不强，疗效方面并不显著。所以我们也希望研发针对MET驱动通路的高选择性靶向药物，彻底抑制基因激活，从而显现出更为显著的临床疗效。
伯瑞替尼作为高选择性的MET抑制剂，无论针对MET 14外显子跳跃突变和MET基因扩增的患者都有较好的临床效果，相关临床研究均取得了不俗的疗效数据。从我们中心的临床研究中同样可以观察到伯瑞替尼优异的临床表现，许多MET基因异常的NSCLC患者可从中获益。目前，针对MET靶点主要的治疗手段为靶向治疗，因传统药物的临床疗效并不显著，如化疗药物，或采用免疫治疗，对MET 14外显子跳跃突变的患者收效甚微，因此，具有高选择性的靶向治疗药物正逐渐成为MET靶点治疗的曙光和发展方向。
伯瑞替尼是我国自主研发的高选择性MET抑制剂，其关键注册临床研究显示ORR达到75%，tvt体育DCR 达到96.2%，mPFS达到12个月，mDOR达到16.7个月，基于这项结果，您认为其在NSCLC治疗中的应用前景如何？
张衍教授：在临床研究中，对于一个疗效未知、未经临床验证的药物，临床研究的顺序主要从纳入后线患者开始，须经过标准治疗失败后，加入临床研究。而伯瑞替尼针对这部分患者皆取得了不俗疗效，其关键注册临床中取得的疗效数据：ORR 75%，DCR 96.2%，mPFS达12个月，mDOR达16.7个月，在实际的临床研究实践中也得到了进一步体现，相信伯瑞替尼接下来也会从后线逐步走向前线进而成为一线的疗法，同时进一步探索联合治疗的可行性。期待以伯瑞替尼为代表的MET抑制剂将来会成为MET靶点激活患者的主打药物，也相信在不久的将来能实现这一愿景。
在精准治疗时代，筛选出驱动基因阳性的患者是靶向药物治疗成功的前提，同时也是临床面临的主要难题之一。那么您对完善罕见靶点高效筛查路径都有哪些建议？
张衍教授：罕见靶点得名正是因其发生率较低，MET是其中发生率较高的靶点，还有诸如NTRK，发生率为千分之几的极罕见靶点。但基于我国的人口基数及肺癌这一大癌种，其研发药物很多，但在其应用或者临床研究过程中很难主观判断患者基因突变类型，筛选罕见靶点仅靠单基因检测并不高效，而大Panel基因检测则可以实现这一点，一方面能够进行更为全面的筛选，避免漏检，有利于临床医师进行后续决策；另一方面大Panel基因检测可帮助患者节省活检标本，避免样本经免疫组化分析以及多次单基因检测后样本不足的情况发生。因此，大Panel 基因检测在检测靶点中的作用毋庸置疑。tvt体育罕见靶点的高效筛查需要依靠大Panel基因检测的发展和应用，从而为精准治疗提供先决条件。
结语：在肺癌精准治疗新时代中，针对基因突变的靶向治疗已经占据着重要地位。在众多基因突变类型中，MET基因突变既是肺癌驱动基因也是导致EGFR-TKI耐药的重要原因，近几十年引起全球学者的广泛关注。靶向MET 14号外显子跳跃突变的伯瑞替尼是我国自主研发的MET抑制剂，已被CDE纳入优先评审名单中，上市在即，期待伯瑞替尼等国产创新药物能早日上市，为我国的靶向治疗添砖加瓦，为患者提供更多选择，最终真正实现精准化诊疗！
肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，在中国的发病率和死亡率亦位列第一。为了让大家及时知晓肺癌领域国内外的最新进展，《中国医学论坛报》特别发起并举办了“遇见未来”栏目，由鞍石生物科技支持，特邀国内专家进行前沿热点话题访谈和典型病例报道，相关内容发表在中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台。
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